Редчайшая патология и невозможная терапия — до 2025 года

Представьте себе: новорождённый — сонный, плохо сосёт, на 2-е сутки развиваются апноэ и судороги. Аммиак в крови >1000 мкмоль/л. Метаболическая панель бессистемна, специфические тесты недоступны. Подозрение падает на органические ацидемии или интоксикации. Однако истинная причина — дефицит CPS1, одна из самых тяжёлых уреапатий. Это заболевание, которое редко кто видит, почти невозможно диагностировать вовремя и ещё сложнее — эффективно лечить. До недавнего времени оно означало фатальный исход или экстренную трансплантацию. Но в 2025 году всё изменилось — благодаря персонализированной генной терапии.

Что такое дефицит CPS1?

Карбамоилфосфатсинтетаза 1 (CPS1) — фермент митохондрий гепатоцитов, запускающий цикл мочевины. Его дефицит приводит к неустранимому накоплению аммиака уже в первые дни жизни. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой примерно 1:1 300 000. Клинически манифестирует в первые 24–72 часа жизни тяжёлой гипераммонемией: летаргией, судорогами, дыхательной недостаточностью, нередко комой. Без немедленной детоксикации — смерть или глубокая энцефалопатия.

Особенность — крайняя трудность диагностики. В отличие от других уреапатий (например, OTC-дефицита), при CPS1: - оротовая кислота в моче нормальна; - уровень цитруллина — резко снижен; - специфических биомаркеров нет. Подтверждение возможно только при генетическом секвенировании. На практике диагноз ставится часто постфактум или случайно.

Стандартное лечение: ограничение белка, введение аргинина и цитруллина, азотсвязывающая терапия (натрия бензоат, фенилбутират), в острых ситуациях — гемодиализ. Но даже при выживании такие пациенты живут в условиях постоянного риска гипераммонемии и отставания в развитии. Единственный радикальный вариант — трансплантация печени, которую новорождённые часто не доживают.

Первый в мире случай: персонализированная генная терапия для младенца

Ребёнок с тяжёлой формой CPS1-дефицита начал демонстрировать симптомы в первые 48 часов. Уровень аммиака превысил 1000 мкмоль/л. Выявлены две обрывочные мутации: Q335X и E714X. Состояние стабилизировали традиционными мерами, но улучшения не было. Пациент был включён в индивидуальный протокол расширенного доступа к экспериментальной генной терапии.

Как создавали препарат?

Препарат k-abe (kayjayguran abengcemeran) — это mRNA-комплекс, кодирующий адениновый базовый редактор (ABE), в сочетании с индивидуально подобранной направляющей РНК, доставленный в клетки печени с помощью липидных наночастиц. Цель — исправление мутации Q335X в гепатоцитах без разрыва цепи ДНК. В течение 2 месяцев после постановки диагноза была создана модель клеток пациента (на основе HuH-7), протестированы десятки вариантов РНК-направляющих, выбрана наилучшая комбинация, прошли доклинические исследования на мышах и обезьянах, получено разрешение FDA — всё за 6 месяцев.

Пациент получил 2 инфузии: в 7 и 8 месяцев жизни. После первой — снижение аммиака, увеличение белка в рационе, стабильное состояние даже при ОРВИ. После второй — снижение дозы фенилбутирата в 2 раза, устойчивость к двум вирусным инфекциям без гипераммонемии. Побочные эффекты минимальны.

Почему это революция?

Это первый случай генной коррекции врождённого метаболического заболевания у ребёнка в реальных клинических условиях. Подход N=1, разработка за полгода, индивидуальный препарат — всё это ранее казалось невозможным. Теперь мы видим, что базовое редактирование, особенно при внутрипечёночной доставке, способно кардинально изменить прогноз детей с тяжёлыми орфанными патологиями.

Этот опыт открывает путь к терапии множества нарушений обмена — от дефицита OTC до пропионовой ацидемии. Генная терапия становится частью практической педиатрии, и врачи должны быть к этому готовы.

Заключение

Кафедра детских болезней №1 им. проф. Аминова Х.Дж. ТГМУ им. Абуали ибни Сино выражает признание усилиям коллег, создавших k-abe. Мы видим в этом не просто прорыв, а начало новой эры в диагностике и лечении редких заболеваний. Важно, чтобы будущие педиатры понимали как клиническую картину таких болезней, так и потенциал генетических технологий.

Материал подготовлен по публикации: Musunuru K. et al., NEJM, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2504747.

Кафедра детских болезней №1 им. проф. Аминова Х.Дж.